Sensibilité médicamenteuse
En 1983, des chercheurs Américains mettent en évidence la toxicité d'un produit antiparasitaire, l'Ivermectine, chez de nombreux colleys. Une équipe de chercheurs de l'Université de Californie a étudié un échantillon de 4000 chiens de race. 9 races, apparentées à la famille du colley, ont ainsi été identifiées et sont exposées à des degrés divers à cette toxicité.
Les chercheurs découvrirent plus tard le responsable d'une telle anomalie: une mutation génétique au sein d'un gène appelé MDR1 (Multi-Drug Resistance).
Le gène MDR:
A partir de 1975 les recherches sur les antiparasitaires sont portées vers des substances d'origine naturelle. ce n'est qu'en 1979 que les travaux effectués sur un échantillon de sol collecté à Kawana (Japon) aboutissent. Un agent actif démontrant une activité antiparasitaire remarquable et largement supérieure aux autres produits connus à l'époque est isolé.
Le nom choisi pour cette famille à part découle de ses propriétés acaricide, insecticide et nématocide:
Avermectines (A : anti - Verm : ver - Ect : ectoparasite - In : produit pharmaceutique)
L'ivermectine en fait partie et est introduite en tant qu'antiparasitaire sur le marché international en 1981.
Cette nouvelle famille d'antiparasitaires est adoptée mondialement en agriculture, en production animale, en médecine des animaux de compagnie, et même humaine.
C'est alors, qu'en 1983, deux courtes informations aux Etats-Unis et au Royaume-Uni ont révélé l'apparente sensibilité à la molécule de l'Ivermectine chez les colleys et races parentes (une dizaine de races) [4].
Des signes d'intoxication modérée sont observables dès l'administration d'une dose très faible. En effet, la dose de 0,40 mg/kg de poids est recommandée chez le chien en général lors du recours à ces traitements antiparasitaires. Cependant, chez certains colleys, une dose de 0,10 mg/kg de poids pouvait entraîner une intoxication allant jusqu'à la mort de l'animal [4].
Différentes hypothèses ont été formulées pour tenter d'expliquer ce phénomène jusqu'à la découverte du responsable: une mutation génétique qui rend perméable aux toxines la membrane des tissus du cerveau.
Ces colleys présentent alors une neurotoxicité aiguë à l'ivermectine (et d'autres molécules issues des avermectines) administrée à dose thérapeutique. Les chercheurs apporteront plus tard la réponse à cette anomalie:
Les chiens sensibles présentent une anomalie génétique (une mutation) dans le gène MDR1 (Multi-Drug Resistance).
Lorsque le gène MDR1 n'est pas fonctionnel, certaines substances médicamenteuses vont s'accumuler dans le cerveau et deviennent toxiques jusqu'à provoquer un coma, puis la mort de l'animal [5] [14]
MDR1, l'histoire d'une découverte fortuite:
Des checheurs hollandais avaient modifié génétiquement en 1994 des souris par inactivation du gène mdr1 pour en étudier les effets. Aucune anomalie ne fut notée au point de vue anatomique ou dans les paramètres physiologiques. Les chercheurs conclurent que, dans des conditions normales de laboratoire, la glycoprotéine-P n’était pas essentielle pour les fonctions de base.
Cette histoire aurait pu s'arrêter là, mais le destin, sous la forme d'une invasion de parasites dans le laboratoire, en décida autrement. Le local a été traité par des pulvérisations d'ivermectine diluée....provoquant paralysie ou mort des souris mutées, alors que les souris saines n'étaient pas incommodées.!
Les analyses ont révélé des concentrations d’ivermectine 100 fois supérieures dans le cerveau des souris génétiquement modiées par rapport aux souris saines. Cette découverte accidentelle trouve des applications de premier ordre en cancérologie humaine, la glycoprotéine-P empêchant les traitements de pénétrer dans les cellules tumorales. Ce nouvel axe de recherche a mené à des centaines d’études sur le rôle de la glycoprotéine-P comme transporteur de médicaments [1].
Plus tard, en 2001, le Dr Katrina Mealey du College of Veterinary Medicine de Washington State University [2] a démontré
qu’une mutation par délétion du gène MDR était présente chez les colleys sensibles à l’ivermectine. La mutation par délétion entraîna une mutation de changement de phase générant un codon stop prématuré dans le gène MDR avec pour conséquence une glycoprotéine-P sévèrement tronquée non fonctionnelle [3].
Molécules interdites :
Ivermectine
Doramectine
Abamectine
Lopéramide (Lopéral, Imodium)
Emodepside (Profender)
Molécules à éviter :
Milbemycine (Milbemax, Interceptor, Sentinel, Program)
Moxidectine
Molécules avec lesquelles des précautions sont obligatoires :
Métoclopramide (Primperan, Primperid, Emeprid, Anausin)
Métronidazole (Flagyl, Arilin, Métrolag, Métronidazol, Alpharma)
Métronidazole + Spiramycine
Spinozad (Comfortis)
Molécules avec lesquelles il faut prendre des précautions :
Acepromazine (Vetranquil, Calmivet)
Butorphanol
Vincristine, Vimblastine, Doxorubicine
Dompéridone (Motilium)
Molécules supposées sans risque :
Selamectine
Cyclosporine
Digoxin
Doxycycline
Morphine, Buprenorphine, Fentanyle
Molécules pour lesquelles aucune information particulière n'a été publiée :
Digitoxine
Quinédine
Diltiazem
Vérapamil
Erythromicine
Gerpafloxacine
Sparfloxacine
Paclitaxel
Dactinomicine
Mitoxantrone
Phénitoïne
Dexamethasone
Oestradiol
Cimétidine
Ranitidine
Ondansetron